Прохладным весенним московским днем 2009 года я шла быстрым шагом от метро «Кропоткинская» до Дома ученых на лекцию одного из самых загадочных исследователей того времени. Он носил длинную бороду, был родом из Голландии, работал в Кембридже и стал известен тем, что все свое немаленькое наследство пустил на создание Фонда Мафусаила по борьбе со старением. Для нулевых это было очень экстравагантным решением. Уже тогда я прочла его книжку, выпущенную самиздатом (да-да, время было немного другое). В ней, конечно, фантастика перемешивалась со стройной концепцией антистарения, но идеи воспринимались легко, и им хотелось следовать.
Это был первый приезд в Россию Обри ди Грея, а лекция — исторической и вдохновляющей. Казалось, что вот-вот наступит конец старению и самая большая неприятность в жизни будет побеждена.
Гликация — процесс связывания белковой молекулы и сахара, доставляющий массу страданий девушкам почти всех возрастов и делающий огромные деньги в бизнес-индустрии косметологов. Так вот, одна из теорий ди Грея по разбиванию сшивок между сахаром и белком в коже заключалась в абсолютно серьезном настрое на поиск специфических бактерий на кладбище. Ведь там уж точно все расщепляется, и в книге приводилось даже описание того, как этибактерии искали. Да, геронтология — это рок-н-ролл в науке, нужно придумать оригинальный вариант, не использованный ранее, внедрить и начать применять, получая ошеломляющие результаты. Это место для свободных духом, полных энергии и ярких мыслей людей со всего мира.
А вам интересно подключиться к этой гонке? Скажу честно, что нигде, кроме этой области, я не встречала более умных, оригинальных, нестандартных людей, одержимых одной идеей, захватывающей их полностью.
Что же такое старение?
Представьте, даже определений старения великое множество. Приведу здесь несколько, потому что каждое из них по-своему точно определяет данность этого феномена.
Владимир Фролькис: старение — сложный процесс!
«Старение — многопричинный разрушительный процесс, вызываемый комплексом регуляторов и стохастических факторов и определяемый генетически детерминированной биологической организацией живой системы».
В этом определении перекликаются и стохастическая теория «поломок», которые накапливаются в течение жизни, и генетическое предопределение дисбаланса различных систем. Отмечена и важность баланса регуляторной системы.
Ян Вайг и Юшин Су: эффект бабушки и продолжительность жизни
«Старение — потеря жизнеспособности, проявляющаяся после достижения пика размножения».
Сложно спорить с этим определением, ведь оно отражает другой важный аспект старения — эволюционный. Бездушные силы эволюции напряженно работали все эти тысячелетия лишь над тем, чтобы улучшать приспосабливаемость последующих поколений к быстро меняющимся условиям среды, и совсем не заботились об особях, оставивших потомство. Кроме разве что забавного явления, названного «феномен бабушки» и описанного в нескольких работах.
В 1980-е годы Кристен Хоукс и Джеймс О'Коннелл занимались исследованиями охотников-собирателей племени хадза. Они заметили, что пожилые женщины в обществе были довольно сильно загружены — собирали клубни и другую еду для своих внуков. Хадза известны тем, что их суточное потребление клетчатки значительно превышает потребление современного человека. У Хоукса возникла «гипотеза (феномен) бабушки», которая говорит о том, что продолжительность жизни людей также эволюционировала. Для обеспечения выживания потомства у постклимактерических женщин возникло эволюционное приспособление, которое закрепилось в поколениях. Благодаря заботе о подрастающем поколении выживаемость потомства была выше у тех, кого поддерживали бабушки.
Как это происходило? Бойкие и заботливые бабушки освобождали своих дочерей от работы, и это важно учитывать, так как в ряде публикаций указано, что именно тещи влияют на количество детей у пары. Возрастали и количество оставленного потомства, и процент выживаемости индивидуумов. Теория гласит, что в наши ранние эволюционные годы пожилые женщины помогали собирать пищу для потомства своих детей. При этом они освобождали своих дочерей от нагрузки, чтобы те могли иметь больше детей. Таким образом, у наиболее эволюционно приспособленных бабушек есть большее количество внуков, которым они передают свои гены, способствующие долголетию.
Однако теория встретила и ряд возражений, а в ответ на это была разработана математическая модель, которая доказала, что менее чем за 60 000 лет преимущество поколений с бабушкой давало удвоение продолжительности жизни человека.
Кстати, эффект бабушки также проявляется у китов, известных своей высокой продолжительностью жизни.
Владислав Баранов: все дело в генных повреждениях!
«Старение — прогрессирующее с возрастом нарушение функциональной активности генов».
Данное определение отражает еще один важный феномен, возникающий у нас с возрастом: генную нестабильность, нарушение метилирования (о том, что такое метилирование, поговорим дальше) и, как следствие, активацию патологических генов и блокировку генов, ответственных, например, за отслеживание образования раковых клеток.
Алексей Москалев: комплексный процесс накопления ошибок и выхода из строя систем регуляции
«Старение — результат разрушительного воздействия ошибок метаболизма и внешних стресс-факторов на индивидуальное развитие организма, выражающийся в компенсаторной гиперфункции и выходе из строя систем поддержания гомеостаза (от молекулярного до организменного уровня) и увеличении вероятности патологий и гибели индивидуума в совместимых с жизнью условиях обитания».
На мой взгляд, самое всеобъемлющее определение старения.
Вот посмотрите, оно отражает сразу несколько важных вещей:
Процесс накопления ошибок.
Стрессорное воздействие на организм внешних факторов.
Нарушение гомеостаза на всех уровнях организма — от молекулярного до организменного.
Вероятностная теория гибели индивидуума с каждым следующим годом — оценивается по ряду параметров, как индивидуальных, так и популяционных.
Как мы можем повлиять на старение?
Хронологический возраст человека (паспортный) просто отражает количество месяцев или лет, в течение которых человек живет. Хотя определенные вехи развития и характеристики коррелируют с хронологическим возрастом, это ненадежная мера процесса старения.
Эпигенетический возраст основан на профиле метилирования ДНК человека. Этот возраст человека сильно коррелирует с его хронологическим возрастом. Однако существуют некоторые исключения. Например, эпигенетический возраст супердолгожителей (людей, которые доживают до 105–109 лет) заметно ниже их хронологического возраста.
Биологический возраст человека, иногда называемый фенотипическим, обеспечивает измерение физиологического и функционального состояния человека. Это расчет индивидуального риска заболевания и смерти по сравнению с людьми того же хронологического возраста, основанный на биохимических показателях воспаления, метаболической и иммунной функции.
Биологический или эпигенетический возраст может быть и больше паспортного в результате внутренних и внешних факторов. К внутренним относятся физиологические процессы и генетика. Внешние факторы — образ жизни, окружающая среда (диета, вредные привычки, экология).
Что такое метилирование?
Метилирование — простой химический процесс, при котором метильная группа — атом углерода и три атома водорода — связывается с другими молекулами. Аномальное метилирование ведет к нарушениям на протяжении всей жизни, являясь главной причиной таких проблем, как дефект нервной трубки и анэнцефалия — смертельное заболевание, при котором головной мозг незащищен и недоразвит.
Эта простая биохимическая реакция имеет большое значение для синтеза ДНК, включения и выключения генов в клетке, детоксикации и обмена веществ. Аномальное метилирование очень распространено из-за генетических вариаций (полиморфизмов). В зависимости от возраста и этнической принадлежности нарушение метилирования встречается у 30–44% населения и может приводить к раку шейки матки и толстой кишки, болезни коронарных артерий, инсультам, болезни Альцгеймера и другим заболеваниям. К счастью, такие нарушения несложно выявить с помощью специальных анализов и скорректировать с помощью пищевых добавок или диеты.
Можно ли узнать, сколько осталось жить?
Ту самую степень метилирования и изменение ее с возрастом стали использовать как часы. Были определены различные участки хромосом в разных тканях человека, и по ним научились сверять эпигенетическое время. Ученые придумали свои варианты описания эпигенетического старения, взяв для определения свой набор параметров.
Часы Ханнума
Часы Ханнума, созданные доктором Грегори Ханнумом, представляют собой калькулятор эпигенетического возраста, основанный на 71 точке. Это обеспечивает довольно точный прогноз продолжительности жизни; он основан на исследованиях взрослых, поэтому в детской практике неприменим.
Часы Ханнума показывают влияние на наше долголетие в том числе и таких факторов, которые раньше мы назвали бы психосоматикой, небрежно отмахнувшись. Использование часов Ханнума также продемонстрировало, что жестокое обращение, финансовые затруднения или неблагоприятное соседство, которые имели место в возрасте около семи с половиной лет, изменяют паттерны метилирования, что может влиять на клеточное старение.
Часы Хорвата
Существует несколько часов Хорвата, включая оригинальные, часы GrimAge и часы DNAm PhenoAge15.
Оригинальные эпигенетические часы Хорвата, созданные доктором Стивеном Хорватом, предсказывают возраст на основе метилирования на 353 точках в ДНК 51 типа тканей и клеток. Эти мультитканевые часы вычисляют эпигенетический возраст, связывая статус метилирования ДНК ткани с математическим алгоритмом. Часы Хорвата могут определить эпигенетический возраст человека с точностью 96% и погрешностью в 4 года.
Как изменить эпигенетический возраст?
Оригинальные часы Хорвата использовались в исследовании, где изучались связи между образом жизни и старением путем оценки эпигенетического возраста. В исследовании из меряли эпигенетическое старение компонентов клеток крови у более чем 4500 взрослых, живущих в Соединенных Штатах и Италии. Анализ данных показал, что замедление старения возникает при высоком потреблении домашней птицы, рыбы, каротиноидов. Хорошее образование также играет роль, как и умеренное потребление алкоголя и физическая активность. Ускоренное старение возникало при высоком индексе массы тела в связи с метаболическим синдромом.
Предварительные результаты исследования показывают, что статус витамина D влияет на эпигенетический возраст. В исследовании принял участие 51 афроамериканец с избы точной массой тела или ожирением в возрасте от 13 до 45 лет и с уровнем витамина D ниже оптимального. Участники принимали добавки, обеспечивающие приблизительно 600 МЕ, 2000 МЕ или 4000 МЕ витамина D или плацебо ежедневно в течение 16 недель. Принимая во внимание, что прием 4000 МЕ витамина D в день был связан со снижением эпигенетического старения по Хорвату на 1,85 года, прием 2000 МЕ в день ассоциировался со снижением эпигенетического старения по Ханнуму на 1,90 года. Эти данные свидетельствуют о том, что другие факторы питания и образа жизни также могут замедлять эпигенетическое старение.
«К гадалке не ходи»
GrimAge — тест, предсказывающий продолжительность жизни в единицах лет. Он также отвечает на вопрос, могут ли потенциальные вмешательства в образ жизни замедлить или обратить вспять биологическое старение. Используя данные более чем 2300 взрослых, GrimAge точно предсказал время факта смерти, время факта ишемической болезни сердца, время наступления рака и возраст наступления менопаузы.
Кукушка-кукушка, сколько мне жить осталось?
DNAm PhenoAge — предсказатель биологического возраста. Морган Левин и Стив Хорват создали часы, которые вычисляют фенотипический возраст человека. Эти часы, иногда называемые «часами Левина», отличаются от других часов тем, что они предсказывают время непосредственно до смерти на основе метилирования ДНК на островках 513 точек метилирования, а также биохимических маркерах возрастных заболеваний, включая альбумин, креатинин, глюкозу, С-реактивный белок, щелочную фосфатазу и несколько компонентов крови.
DNAm PhenoAge предсказывает риск смерти среди людей одного и того же хронологического возраста. Он использовался в исследовании для оценки 10-лет него риска смертности (в пересчете на единицы лет) в группе людей, живущих в Соединенных Штатах Америки (данные NHANES), на основе 9 клинических биомаркеров старения, которые с высокой степенью вероятности прогнозируют сердечно-сосудистые заболевания и ишемическую болезнь сердца. Результаты показали, что каждый год ассоциировался с 9%-ным увеличением смертности от всех причин, 10%-ным увеличением смертности от ССЗ, 7%-ным увеличением смертности от рака, 20%-ным увеличением смертности от диабета и 9%-ным увеличением смертности от хронических заболеваний нижних дыхательных путей.
Более высокий PhenoAge был связан с высокими воспалительными биомаркерами (такими, как С-реактивный белок), высоким инсулином, высоким уровнем глюкозы, триглицеридами и более низким уровнем ЛПВП. Ускорение метилирования ДНК PhenoAge было также связано с известными возрастными изменениями в клетках крови, такими как уменьшение популяций CD4 и CD8 Т-клеток и увеличением количества гранулоцитов.
Часы DNAm PhenoAge предсказали, что средняя ожидаемая продолжительность жизни в возрасте 50 лет составляла приблизительно 81 год для быстро стареющих испытуемых, 83,5 года для стареющих со средней скоростью и 86 лет для самых медленно стареющих людей.
Эпигенетика и рак молочной железы
Эпигенетические часы DNAm PhenoAge также использова лись в качестве средства для оценки риска рака молочной железы. Были обследованы 1500 женщин с раком молочной железы, и было установлено, что на каждые 5 лет ускоренно го эпигенетического старения риск развития рака молочной железы увеличивается на 15%.
Влияние внешних факторов на эпигенетику — алкоголь и загрязнение внешней среды
Часы DNAm PhenoAge использовались в исследовании изучения влияния хронического употребления алкоголя на ускорение эпигенетического старения с учетом клинических биомаркеров, таких как показатели функции печени. Возраст по степени метилирования ДНК оценивался у 331 человека, хронически употребляющих алкоголь, и показало более ускоренное старение в среднем на 2,2 года. Исследование 2700 белых женщин в США, подвергавшихся воздействию загрязненной внешней среды (частицы в воздухе) показало ускоренное старение по часам Левина на 6 лет.
Фото: Getty Images
